• Résumé en Français:

Les cellules des tissus sont affectées par des forces mécaniques à différentes longueurs et échelles de temps, et ces signaux mécaniques intracellulaires et extracellulaires affectent l’évolution de la vie cellulaire. Cependant, même si la mécanique de la cellule dans son ensemble est désormais un sujet assez bien étudié, il nous manque encore une compréhension détaillée des mécanismes par lesquels ces contraintes mécaniques sont transmises jusqu’au noyau de la cellule, et quels sont les effets de la déformation mécanique sur les processus nucléaires, impliquant la (ré)organisation de la chromatine et éventuellement les fonctions génétiques en aval associées à l’ADN.Le projet DNASTRIX vise à étudier et à quantifier comment la mécanique nucléaire peut être modifiée par les forces issues de l’environnement cellulaire, et quelles sont les implications génomiques clés de ces processus mécaniques, de l’échelle cellulaire jusqu’à l’échelle moléculaire, potentiellement impliqués dans de nombreuses maladies humaines. Pour atteindre des objectifs aussi ambitieux, nous repousserons les limites d’un ensemble de techniques innovantes basées sur des dispositifs de systèmes micro-électromécaniques (MEMS), en cours de développement actif dans nos laboratoires, grâce auxquelles nous pouvons appliquer des forces contrôlées à la fois aux agrégats moléculaires, et à des cellules vivantes entières, tout en effectuant une fluorescence en temps réel et une imagerie confocale. En parallèle, nous exploiterons un programme de modélisation théorique et informatique par dynamique moléculaire (atomique et à gros-grains) des protéines clés participant aux actions mécaniques transmises à la chromatine, ainsi qu’une modélisation micromécanique de cellules entières, pour élucider les détails multi-échelles du transfert des contraintes mécaniques aux constituants nucléaires. Les objectifs de ce projet sont donc doubles et parallèles : (1) l’observation et la quantification du lien entre les structures cellulaires extranucléaires et le noyau ;  (2) la réorganisation de la chromatine et l’identification des dommages possibles à la chromatine et à l’ADN, induits par les forces mécaniques.

• Résumé en Anglais:

Tissue cells are affected by mechanical forces at different lengths and timescales, and these intracellular and extracellular mechanical signals affect the evolution of cell life. However, although the mechanics of the cell as a whole is now a fairly well-studied subject, we still lack a detailed understanding of the mechanisms by which these mechanical stresses are transmitted to the nucleus of the cell, and what the effects of mechanical deformation are on nuclear processes, involving the (re)organisation of chromatin and possibly downstream genetic functions associated with DNA. The DNASTRIX project aims to study and quantify how nuclear mechanics can be modified by forces from the cellular environment, and what are the key genomic implications of these mechanical processes, from the cellular to the molecular scale, potentially involved in many human diseases. To achieve such ambitious goals, we will push the boundaries of a set of innovative techniques based on micro-electro-mechanical systems (MEMS) devices, under active development in our laboratories, by which we can apply controlled forces to both molecular aggregates, and whole living cells, while performing real-time fluorescence and confocal imaging. In parallel, we will exploit a theoretical and computational molecular dynamics modelling programme (atomic and coarse-grained) of the key proteins involved in the mechanical actions transmitted to chromatin, as well as micromechanical modelling of whole cells, to elucidate the multi-scale details of the transfer of mechanical stresses to nuclear constituents. The objectives of this project are therefore twofold and parallel: (1) to observe and quantify the link between extranuclear cellular structures and the nucleus; (2) to reorganise chromatin and identify possible damage to chromatin and DNA induced by mechanical forces