Résumé :

Le diabète pourrait concerner jusqu’à 642 millions de personnes dans le monde d’ici 2040. Le diabète de type 1 (DT1) se caractérise par une destruction progressive des cellules β (BCM) du pancréas par une réaction auto-immune. La BCM est alors réduite à 10-50 % au moment du diagnostic, puis continue de décroître. Dans le diabète de type 2 (DT2), la fonction des cellules β se détériore également, accompagnée d’une perte de BCM estimée entre 30 % et 50 % au fil des années. Actuellement, il n’existe aucun outil clinique permettant de mesurer la fonction des cellules β ou la BCM chez les patients, ce qui limite l’optimisation des prescriptions au moment du diagnostic et durant le suivi du traitement. Le développement de méthodes d’imagerie non invasives comme l’IRM pour quantifier et suivre la BCM est donc essentiel. Dans ce contexte, le travail de thèse a consisté à rechercher l’utilisation de nanoparticules organiques comme vecteurs pour le ciblage des cellules β et le transport de Mn²⁺ chélaté comme agent d’imagerie potentiel. Nous avons étudié deux types de nanoparticules, les nanocapsules lipidiques (LNCs) et les nanoparticules d’albumine sérique humaine. Nos résultats ont montré que les deux pouvaient être fonctionnalisées avec du Mn²⁺ chélaté. De façon notable, les LNCs non fonctionnalisées ont induit une augmentation significative de la sécrétion d’insuline in vitro (îlots pancréatiques isolés de souris et cellules MIN6), comparable à l’effet de l’exendine-4, un agoniste des récepteurs du GLP-1 (GLP-1RA). In vivo, les LNC ont amélioré la tolérance au glucose et réduit l’hyperglycémie chez des souris saines et diabétiques db/db, en activant le récepteur du GLP-1 et la voie de l’AMPc. Ces travaux suggèrent que les LNC pourraient constituer une approche innovante à double fonction : permettre le suivi de la BCM par imagerie et stimuler la sécrétion d’insuline, offrant ainsi un nouvel outil pour la prise en charge intégrée du DT2 et du DT1 possédant des cellules β-résiduelles.

Mots-clés : Nanocapsules Lipidiques- Nanoparticules d’Albumine humaines – Cellules béta pancréatiques-Imagerie – Diabète

Abstract :

Diabetes is projected to affect up to 642 million people worldwide by 2040. Type 1 diabetes (T1D) is characterized by the progressive destruction of pancreatic β-cells (β-cell mass, BCM) due to an autoimmune response. At diagnosis, BCM is reduced to 10-50% of normal levels and continues to decline over time. In type 2 diabetes (T2D), β-cell function progressively deteriorates, accompanied by an estimated 30-50% reduction in BCM over the years. Currently, no clinical tools are available to directly assess β-cell function or BCM in patients, which limits the optimization of treatment prescriptions at diagnosis and during follow-up. The development of non-invasive imaging methods, such as MRI to quantify and monitor BCM is therefore an urgent medical need. In this context, this thesis focused on studying the use of organic nanoparticles as carriers for β-cell targeting and the delivery of chelated Mn²⁺ as a potential imaging agent. We specifically investigated two types of nanoparticles, lipid nanocapsules (LNCs) and human serum albumin (HSA) nanoparticles. Our results demonstrated that both types could be functionalized with chelated Mn²⁺. Notably, non-functionalized LNCs significantly enhanced insulin secretion in vitro (in isolated mouse pancreatic islets and MIN6 cells), an effect comparable to that of exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA). In vivo, LNCs improved glucose tolerance and reduced hyperglycemia in both healthy and db/db diabetic mice by activating the GLP-1 receptor and the cAMP signaling pathway. These findings suggest that LNCs may represent an innovative dual-function strategy, enabling both BCM imaging and insulin secretion stimulation, thus offering a promising tool for the integrated management of T2D and T1D with residual b-cells.

Keywords: Lipid nanocapsules- Pancreatic β-cells- Human serum albumin- Imaging – Diabetes